二代NTRK抑制剂密集获批，广谱抗癌药却面临基层检测难题

每经记者：林姿辰 徽声在线编辑：黄胜

在过去的三个月里，国内医药市场迎来重大突破，两款第二代TRK抑制剂相继获得国家药监局批准上市，这一进展标志着NTRK靶向治疗正式步入了一个全新的发展阶段。

然而，这种被誉为“不区分肿瘤来源”的广谱抗癌药物，尽管在全球首款获批已满8年，却依然在基层医疗机构的检测环节遭遇瓶颈，使得众多患者难以及时获得这一创新治疗手段。

据权威数据显示，近三分之二的NTRK融合阳性患者在初次诊断时已处于局部晚期或转移性阶段，他们从确诊晚期到获得NGS（下一代测序技术）检测报告，平均耗时竟长达151.21天，而NGS基因检测本身仅需半个月至一个月的时间。

3月19日，复旦大学附属肿瘤医院病理科权威专家喻林教授在接受《徽声在线》记者专访时指出，临床认知不足、技术适配性差、标本资源有限以及经济成本高昂，是当前在基层医疗机构推广基因检测所面临的四大主要障碍。不过，喻教授也强调，在现有条件下，仍有许多可行的措施可以采取。

基层医院首诊患者多，治疗延误现象普遍

基因融合，即两个原本独立的基因并置在一起形成杂合基因，这一现象与癌症的发生发展密切相关。

NTRK基因融合便是其中的典型代表，它广泛存在于多种类型的肿瘤中，因其罕见性而容易被漏检，但精准治疗的效果却十分显著，因此被誉为“隐匿的钻石靶点”。

据喻林教授回忆，NTRK基因融合被中国医生所认识，大约经历了5年的时间，是新药获批推动了临床基因检测的发展。过去三个月里，又有两款第二代NTRK抑制剂药物在中国获批上市，从临床试验数据来看，新一代药物的客观缓解率更高，且有效解决了一代药物的耐药问题。

在中国获批的NTRK抑制剂药物 图片来源：每经记者据公开资料制图

然而，与FGFR等近年来新发现的罕见靶点一样，NTRK也面临着认知不足、基因检测不及时、检测普及率低等问题。即便在全球首款药物获批8年后的今天，检测困境依然存在。

喻林教授表示，NTRK融合基因检测在临床上面临着明显的分层现象：一是不同层级医疗机构的分层，大三甲医院的精准诊断能力更强，而基层医院则相对薄弱；二是不同科室医生的分层，罕见肿瘤专科医生对这一基因的认识要比常见大癌种的医生更深入。

但遗憾的是，大量患者的首诊往往发生在基层医院，这导致NTRK融合阳性患者很容易被延误治疗。数据显示，近三分之二的NTRK融合阳性患者在初次诊断时已处于局部晚期或转移性阶段，他们从确诊晚期到获得NGS检测报告的平均耗时长达151.21天。

“虽然NGS检测本身耗时并不长，但患者一般需要半个月到一个月才能拿到报告，这期间包含了患者曲折的就医过程。”喻林教授解释道，以往不少癌症患者在确诊晚期后，会先按照常规诊疗路径接受一线治疗，效果不佳再换二线治疗，整个过程中都没有进行NGS检测。直到多线药物全部用完，病情出现耐药或进展后，医生才会考虑进行全面的NGS检测。这一现象的出现，源于NGS检测普及度不足、临床认知尚未完全普及的行业现状，导致整体耗时大幅增加，患者也错失了最佳治疗时机。

但实际上，在2022年发布的《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》中，已经明确提出“所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK基因融合检测，并根据不同癌种的特性采取不同的检测策略”，这一建议被列为强烈推荐。

在海外，美国NCCN指南是全球最早系统性推荐NTRK融合基因检测的权威指南。自2019年起，该指南便推荐所有晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行NTRK融合检测，并逐步将转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、晚期黑色素瘤、婴儿纤维肉瘤等肿瘤纳入推荐范围。

国内NTRK融合检测率低，难越四道坎

记者调查发现，NTRK基因融合检测率不高并非中国独有的困境，但国内检测率确实低于海外水平。2018年，拉罗替尼通过美国FDA的加速审批程序在全球首次获批上市，但根据2021年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）报告的数据，全球范围内NTRK基因融合检测的实施比例普遍偏低，其中检测率最高的德国为5.6%，而中国仅为0.4%。

一款被冠以“全球首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药”光环的药物，为何会在检测环节受阻？

喻林教授认为，原因有多方面。首先，NTRK基因融合的整体发生率并不高，在泛癌种中发生率仅约0.3%。因此，许多临床医生和病理科医生缺乏主动检测的意识，往往将其置于检测优先级靠后的位置。

其次，检测技术的局限性是重要制约因素。长期以来，国内各大医院及检测机构主要依赖FISH和PCR等技术进行基因融合检测，NGS的应用范围相对有限。然而，NTRK融合基因的检测对NGS技术，尤其是基于RNA的NGS检测依赖性较强，技术平台的差异直接影响了检出率。

喻林教授告诉记者，过去临床医生会优先检测常见基因突变，如肺癌先检测EGFR、乳腺癌先检测HER2等，因为这类检测用一代测序、FISH就能完成，不会第一时间做NGS检测，也就容易漏掉NTRK融合。现在，在大型医疗机构，很多常见癌种会直接开展NGS检测，且检测Panel（基因组合）中都包含NTRK基因，NTRK检测延迟的情况已经不多。但基层单位的检测水平有限，延迟问题仍然突出。

值得一提的是，临床常用的穿刺活检组织标本相对稀缺，需要优先用于病理免疫组化诊断及其他分子检测项目。当标本被分配至免疫组化、FISH或一代测序等检测后，往往剩余量已不足以支撑NGS检测，导致NTRK融合基因的筛查难以开展。

此外，相比一代测序项目，NGS检测成本较高，且国内绝大部分是自费项目，患者经济承受能力有限。记者查阅资料发现，国内肿瘤NGS检测的价格峰值出现在2018年至2020年左右，泛癌种的大Panel检测普遍报价1.5万元至2万元，即便是针对单瘤种的小Panel检测，价格也多在8000元至1.2万元。

检测成本下降、在研药物增多，能否扭转检测困局？

尽管基因检测端口仍存在卡点，但记者发现，中外药企布局NTRK抑制剂的热情并未减退。除了已经有产品获批的拜耳、罗氏、百时美施贵宝、诺诚健华外，跨国药企中礼来和第一三共也均有药物处于临床阶段，本土创新药企贝达药业、先声药业、绿叶制药、正大天晴、江苏威凯尔医药等也在积极研发相关药物。

喻林教授认为，这与临床需求密切相关。一方面，一代药物存在耐药突变、颅内穿透性有限、部分瘤种响应率偏低等问题，大量患者无后续治疗方案，二代药物能填补这一临床治疗空白，市场需求直接且迫切。

另一方面，NTRK融合在婴幼儿纤维肉瘤、乳腺分泌性癌、唾液腺分泌性癌等罕见肿瘤中发生率超90%，这类罕见肿瘤缺乏标准化治疗方案，化疗效果差、副作用大，NTRK抑制剂是此类患者的唯一精准治疗选择，临床刚需性极强。

而且，随着NGS检测成本下降、基层检测能力提升，NTRK融合基因检测率有望逐步提升。据喻林教授介绍，近年来NGS检测成本已经有所下降，在她工作的医院，基于RNA的NGS检测（包含632个基因）的单价已降至七千多元，而针对单瘤种设计的小panel检测价格更是低至四五千元，能覆盖几十个相关基因，绝大部分患者都能承受。此外，市面上还有不少检测机构推出了更实惠的套餐，三千到四千块钱就能做，选择也越来越多。

关于基层检测能力的提升，喻林教授认为在既有条件下，可做的事情也很多。目前，绝大部分基层单位都能开展免疫组化和FISH检测，可开展panTRK（针对NTRK融合的特异性抗体）免疫组化作为NTRK融合的初筛手段，还可针对婴儿纤维肉瘤和分泌性癌等几种罕见肿瘤直接开展FISH检测确认NTRK融合。如果基层单位做不了分子检测，可以将患者推荐到有NGS检测平台的上级医疗机构，或通过基层合作的第三方检测机构完成NGS检测。