RNA疗法新飞跃！专访名古屋大学阿部洋教授：创新技术延长药物作用，降低用药频率与剂量

RNA技术领域再次迎来里程碑式的突破。

传统RNA疗法依赖于mRNA在体内短暂发挥作用，制造抗原以激活免疫系统，随后mRNA逐渐降解。然而，对于肥胖、糖尿病等需长期管理的慢性疾病，如何延长治疗效果、减少重复给药成为药物研发的关键挑战。

8月20日，日本名古屋大学携手富士胶片公司，共同研发出一种新型脂质纳米颗粒（LNP），成功将带帽环状RNA（Cap-cirRNA）高效递送至动物体内。这一创新LNP不仅将模型mRNA的递送效率提升了超过10倍，对带帽环状RNA的递送效率也提高了2倍以上，且显著降低了炎症反应。相关研究成果已发表在最新一期的《细胞·生物材料》期刊上。

此技术的潜在应用远不止于疫苗领域。研究团队已在肥胖模型小鼠中测试了编码GLP-1的带帽环状RNA，结果显示其血糖控制效果优于线性mRNA配方。

名古屋大学教授阿部洋（Hiroshi Abe）在接受徽声在线记者专访时表示，环状RNA因其更强的抗降解能力，若未来成功转化，有望实现更持久的蛋白表达、更低的RNA剂量需求以及更长的给药间隔，从而大幅减轻慢性病患者频繁注射和就医的负担。

不过，目前该研究仍处于小鼠临床前阶段，其在人体中的有效性和安全性尚待进一步验证。

Hiroshi Abe（左）在实验室 图片来源：名古屋大学

重大突破：mRNA与带帽环状RNA递送效率大幅提升，炎症反应显著降低

记者：能否以通俗易懂的方式介绍这项研究及其主要目标？

阿部洋：RNA疗法的核心在于将制造蛋白质的指令送入细胞，促使人体自身产生具有治疗作用的蛋白质。

然而，如新冠疫苗中使用的线性mRNA，会在数小时至数天内被人体内的酶逐渐降解。因此，对于需要长期治疗的疾病，依赖此类RNA需反复给药。

我们的研究主要解决两大问题：

首先，增强RNA的抗降解能力。我们开发了“带帽环状RNA”（capped circular RNA，Cap-cirRNA），这种RNA无两端且引入了帽结构，因此更耐降解，能在较长时间内持续产生蛋白质。

其次，如何高效地将这种带帽环状RNA送入细胞。带帽环状RNA结构相对刚性，而当前主要针对线性mRNA优化的LNP递送效率有限。

在此研究中，我们发现，以富士胶片新型离子化脂质FL0445为基础构建的LNP，能更高效地将这种结构刚性的带帽环状RNA送入细胞。

因此，我们的核心工作是将更耐降解的RNA与更适合它的递送载体相结合。

记者：LNP在体内如何运作？FL0445-LNP相比现有RNA递送技术有何特点？

阿部洋：若将RNA比作送给细胞的“指令”，则LNP就是将其运送至目的地的载体。

FL0445-LNP具有三大优势：

其一，递送效率高。在培养细胞实验中，与模拟当前临床使用产品的LNP配方相比，FL0445-LNP对模型mRNA的递送效率提升了10倍以上，对带帽环状RNA的递送效率提升了2倍以上。

小鼠实验也证实，其递送效率优于现有配方。

其二，对环状RNA适配性好。FL0445-LNP具有支链结构，我们认为这种结构使纳米颗粒内部具有适当柔性，从而更高效地包裹结构刚性的带帽环状RNA。

对于约200个核苷酸的短RNA，我们观察到其翻译产生的蛋白质水平超过了线性mRNA。

其三，安全性高。我们对小鼠肝脏和脾脏进行了全面基因表达分析，结果显示，与传统LNP相比，FL0445-LNP诱导的免疫和炎症反应明显更低。

值得注意的是，我们同时实现了高递送效率和低炎症反应。

新开发的脂质纳米颗粒FL0445-LNP的分支结构既能携带mRNA，也能携带更耐用的Cap-cirRNA治疗药物，同时在小鼠中施用时产生更低的炎症反应。

图片来源：《细胞·生物材料》期刊

记者：这项技术与公众熟悉的新冠mRNA疫苗技术相比，最大差异是什么？

阿部洋：主要差异体现在两方面。首先是RNA本身。mRNA疫苗使用的是具有两个末端的线性RNA，易从两端被酶降解。

而我们使用的是无末端的带帽环状RNA，结合了环状RNA的高稳定性和强蛋白质生产能力。

其次是LNP。当前使用的LNP主要针对线性mRNA优化，不一定适合结构刚性的带帽环状RNA。

FL0445具有支链结构，使颗粒内部更具柔性，从而缓解了这种不匹配问题。

mRNA疫苗主要针对急性使用场景，而我们这项研究更侧重于慢性疾病治疗，因此需要同时设计一种能长期表达的RNA和一种适合递送这种RNA的载体。

新技术有望减少慢性病患者用药剂量和给药次数

记者：这项研究对普通人和患者最实际的潜在意义是什么？

阿部洋：主要有三种可能性——作用时间更长、使用剂量更低、减少给药次数。但需强调，目前这些结果均来自小鼠实验。

由于带帽环状RNA更耐降解，在相同RNA剂量下，它能在更长时间内持续产生蛋白质。

在此研究中，我们向肥胖模型小鼠给药编码GLP-1的带帽环状RNA，结果显示其血糖控制效果优于线性mRNA配方。（编者注：GLP-1是一种人体自身分泌的肠道激素，能促进胰岛素分泌、延缓胃排空并抑制食欲。当前多款主流降糖和减重药物正是通过模拟或增强GLP-1相关作用来发挥效果。）

若一种RNA的作用能维持更长时间，则未来理论上可能延长两次给药间隔。若递送效率进一步提高，则能用更少的RNA达到相同效果，同时可能降低相关副作用。

对于需长期治疗的慢性病患者而言，若未来能减少频繁注射和反复前往医院的负担，将具有重要意义。

此外，这项技术（在医疗应用方面）从我个人判断来看，有两个方向值得关注。

一是需人体持续产生治疗性蛋白质的疾病，如我们此次展示的代谢性疾病。在这类疾病中，带帽环状RNA持续表达蛋白质的特点能得到最直接发挥。

二是疫苗。疫苗通常所需RNA剂量较小，且开发周期相对较短，因此也是颇具潜力的应用方向。

记者：这项研究目前最大的局限性或不确定性是什么？

阿部洋：目前仍存在几个重要问题。其一，物种差异。我们不能保证在小鼠中观察到的递送效率和炎症反应能直接复制到人体。

其二，靶器官问题。静脉注射的LNP目前主要集中于肝脏。如何将RNA高效递送至其他器官和组织仍是待解决问题。

在GLP-1实验中，我们目前主要关注葡萄糖耐量测试。对于长期体重变化、长期血糖控制以及慢性给药条件下的安全性，目前尚需进一步验证。

其三，环状RNA生产。在真正实现实际应用前，还需解决纯度控制和规模化生产等工艺问题。

我特别想强调：这是一项在临床前阶段展现出潜力的平台技术，并非明天就能给患者使用的药物。

胶片公司涉足RNA研究，富士做了什么？

记者：富士胶片在参与这项研究中具体发挥了什么作用？是提供材料还是参与了更广泛的研发工作？

阿部洋：双方分工明确。

富士胶片主要负责新型离子化脂质FL0445的设计、合成和供应，这是此研究中的关键材料。

名古屋大学则负责利用这种脂质优化LNP组成，包括脂质摩尔比例和制剂条件；同时负责带帽环状RNA的分子设计与合成，以及在培养细胞和动物模型中评价递送效率、蛋白质表达和安全性。

换句话说，富士胶片提供了关键的新型脂质材料，而我们负责将这种材料进一步设计成适合环状RNA递送的纳米颗粒，同时完成RNA本身的设计和生物学评价。这是一次互补性的合作。

记者：公众对富士胶片的印象多集中在相机和胶片。一家以影像业务闻名的公司参与RNA递送研究，这种跨领域合作对您有何启发？

阿部洋：从研究人员角度看，我认为两者之间确实存在真实的技术连续性。

摄影胶片本身就是多种复杂技术的集合，包括高精度合成有机化合物、将材料稳定分散成纳米尺度颗粒以及将这些材料均匀涂布成多层结构。

而脂质纳米颗粒的开发同样需要对功能性有机分子进行高精度合成。在这一点上，两者拥有共同的技术基础。

在此研究中，FL0445是一种全新的支链脂质。富士胶片能够完成这种材料的设计，以所需纯度进行合成，并持续提供给我们进一步优化，这是整个研究能够开始的重要前提。

因此，这项成果建立在两个方面的结合之上：一方面是企业的材料开发能力，另一方面是大学基础研究提出的新思路。若未来进一步走向实际应用，还将更加需要产业界在生产工艺建立以及监管事务等方面的能力。