肿瘤标志物诊断试剂研发周期延长、注册难度攀升，业内：药诊联合开发成破局新路径

每经记者：甄素静 改写编辑：徽声在线内容部

近期，中源协和（SH600645，股价17.67元，总市值82.69亿元）发布公告称，其募投项目“肿瘤标志物类诊断试剂开发项目”的预定可使用时间再度推迟至2028年12月。该项目包含两款核心试剂：组织试剂盒已于2026年2月成功取得第三类医疗器械注册证；而血液试剂盒则因国家药监局《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》的落地实施，审评标准日益严格，临床试验方案需反复调整，样本入组工作也屡遭阻碍，成为影响项目进度的关键因素。

《徽声在线》记者深入调查发现，这并非中源协和首次调整项目达产时间。早在去年底，公司就曾将达产时间推迟至2026年12月。实际上，中源协和的情况并非孤例。今年5月，国家药监局公示信息显示，燃石医学的人循环肿瘤DNA多基因突变联合检测试剂盒（ctDNA血液试剂）终止了注册审查，尽管官方未公布具体原因，但近日又披露该试剂已进入医疗器械优先审批程序。

据记者进一步了解，艾德生物、燃石医学、世和基因等多家企业均在肿瘤诊断试剂领域积极布局。一场由监管政策驱动、影响整个行业的研发变革，正在肿瘤诊断试剂领域悄然兴起。

研发逻辑迎来重构

新规究竟提高了哪些要求？中源协和在回应《徽声在线》记者采访时表示，血液试剂盒需补充开展血液与组织配对样本、并与原研伴随诊断试剂对照的比较研究。为此，公司已修订了临床方案，并重新申报了伦理审批。新增的研究要求同一受试者在一定期限内同时采集血液和手术组织样本，属于前瞻性入组。同时，部分罕见突变位点（如T790M）需达到一定的阳性样本比例，因此入组难度较大，目前进度低于预期。

中源协和透露，北京中源维康正与各临床中心紧密合作，通过线上线下发布受试者招募信息等方式，努力提高入组效率。临床试验完成后，将尽快向国家药监局提交注册申请。

一位长期从事肿瘤诊断试剂开发的业内人士向《徽声在线》记者详细解析了这些要求的实际影响：血液-组织配对样本要求收集同一患者同期组织与外周血成对样本，这需要多中心合作、病理复核与完整溯源，样本招募难度显著增加，从而拉长了项目周期、抬高了临床成本；另一道门槛则是原研头对头比对，“原研头对头对照则面临进口原研试剂采购成本高、部分原研不开放检测等问题，这增加了方案设计与伦理审批的复杂度”。

随着研发逻辑的重构，该业内人士判断，在管线层面，企业将缩减管线数量，将资源向少数高价值靶点集中，减少广撒网式的布局；资源将优先倾斜至首创CDx或与创新药同步联合开发项目，压缩单纯跟随类产品，药诊联合开发将成为更优路径。针对已上市药物的跟随型伴随诊断产品，桥接路径也将同步收紧，“不能仅依靠文献间接推导获益，需要完成原研头对头比对叠加充足配对样本数据，以证明试剂能够准确筛选药物获益人群”。

中源协和项目所呈现的“组织试剂盒已拿证、血液试剂盒仍在闯关”的格局，正是行业分化的一个缩影。组织类伴随诊断试剂获批案例并不鲜见：艾德生物的艾惠捷产品于2026年5月获批RET基因融合用于塞普替尼的伴随诊断新适应症；臻和科技的结直肠癌NGS多基因伴随诊断试剂盒也于2021年获批上市。然而，在血液ctDNA产品领域，艾德生物的Super-ARMS EGFR试剂盒虽于2018年经创新医疗器械特别审批通道获批，但此后液体活检伴随诊断的获批节奏明显放缓。

对此，上述受访人士回应称，这种差异将会长期存在，但并非监管对液体活检“一刀切”地抬高门槛，而是基于临床效用的差异化审评逻辑。

该人士进一步解释道，组织样本是实体瘤伴随诊断的传统金标准，“肿瘤细胞丰度高、变异真实性更容易被病理确认，临床证据积累已久，审评对其获益-风险认知成熟”；而ctDNA属于间接检测，“外周血中肿瘤游离DNA占比低，存在假阴性、假阳性风险”，它宣称能够替代组织去指导用药，直接影响患者用药决策，“因此审评需要额外证明血浆结果和组织金标准的一致性，还要验证血浆检测人群的药物治疗获益，证据链条天然更长”。

临床周期显著拉长

这种差异是否会被固化？上述长期从事肿瘤诊断试剂开发的业内人士告诉《徽声在线》记者，“只要液体活检产品宣称'血浆可替代组织用于用药前伴随检测'，配对样本、临床效用验证的更高要求就会持续存在”。

该试剂开发人士同时指出，差异并非静态固化，监管的证据要求是风险导向的，并非样本类型歧视。未来，如果有足够多的前瞻性临床数据、真实世界证据证明特定癌种场景下ctDNA的临床效用，例如晚期肿瘤组织难以获取的场景，ctDNA伴随诊断的证据门槛有机会得到优化。但即便未来证据要求有所松动，“替代组织用药”这个用途，依然会比单纯组织检测的证据要求更高，二者审评基线很难完全拉平。

门槛抬高带来的最直接后果，是临床入组成本上升、周期拉长，样本获取难题成为行业共性挑战。

上述试剂开发人士向记者梳理了四条从病理样本库角度可行的解决路径：一是，多中心联合样本库共建，联合多家三甲肿瘤中心、病理中心打通样本资源，统一入组标准、病理复核与临床注释规范，以弥补单院罕见突变病例有限的短板；二是，优化前瞻性定向采集，在入组阶段初筛富集罕见突变候选病例，同步留存蜡块、切片及诊疗随访信息，避免大量阴性样本占用存储与资金；三是，盘活合规回顾性存量样本，对院内归档蜡块进行二次病理评估与基因复测，完善知情授权；四是，与创新药企合作，依托新药临床试验同步留存罕见突变病例，共享样本并分摊采集成本。

从临床中心层面来看，上述试剂开发人士分析称，行业正从临时项目合作转向与具备CDx临床经验、病理复核能力的头部肿瘤中心建立长期战略绑定关系，“搭建快速伦理沟通通道，提前约定配对样本采集、知情流程与基线信息采集标准，由核心中心承担前瞻性主研究、区域中心补充样本量，同时提前对齐原研头对头比对方案，以减少方案变更带来的延期”。

展望未来3~5年，该试剂开发人士判断，液体活检伴随诊断将走向场景化、分层化，“不再笼统追求‘血浆替代组织’，而是优先锁定组织取样困难的晚期实体瘤作为用药前筛选场景，组织样本仍将是用药决策的首要金标准”；产品预期用途将被严格限定，耐药监测、复发预警等动态评估场景将迎来更多合规产品，而泛化的大Panel伴随诊断获批难度将持续偏高；药诊联合开发将成为液体活检伴随诊断最主流的申报路径；持证试剂盒与LDT（实验室自建检测方法）的边界将进一步厘清，卫生经济学评估、临床指南推荐将成为产品落地的重要门槛。

从市场规模来看，行业数据为长期需求提供了有力支撑。据百谏方略（DIResearch）研究，2025年全球液体活检产品市场规模约为35.66亿美元，预计到2032年将达到156.70亿美元，年均复合增长率为23.55%。

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